新生儿疼痛对儿童行为发育的影响

一直以来，我们从来不认为孩子出生时的啼哭意味着什么，相反，产房中的哭声对于新妈咪和医生来说都是一种安慰，它给大家带来的是欣慰的微笑。然而，孩子的啼哭真的没有含义吗？他们能感知疼痛吗？如何能让宝贝减少痛感？其实，孩子已经用很多形式表达了他们对疼痛的感知，像哭闹，面部表达（面部胀起，出现褶皱，挤眼睛，皱眉头，下巴颤动），身体的移动（身体会痉挛，试图逃开，摇晃手臂，用手推开，用一条腿去蹬另一条腿），这些动作的发生都是孩子感受到了疼痛，只是很多时候被我们忽略掉了。国内外不少研究表明，儿童疼痛对他以后的生长发育起到了很严重的影响。根据研究表明，我们对于儿童的疼痛存在三个相当严重的误区和认知：^[10]

误区一：婴幼儿感受不到疼痛。

上个世纪七十年代医学界有一种盛行的观点：婴幼儿神经系统不成熟，对于痛觉有识别与表达的障碍。随着医学的发展，已经有足够的科学研究显示：婴幼儿的痛觉传导在解剖学和功能方面均已完备。与成年人一样，婴幼儿可由无髓鞘的C纤维传导外周痛觉信息。A一δ纤维无完整髓鞘，并且在神经系统发育成熟前，对传人的刺激往往会产生夸大的疼痛过敏反应。婴幼儿比成人有更多的皮肤神经末梢，对疼痛的感知比年长儿和成人更弥漫、强烈和持久。

误区二：胎龄越小，痛感越弱。

以往人们认为：婴幼儿可能由于中枢神经系统和肌肉骨骼不成熟而导致他们对于疼痛的反应减少。而今越来越多的研究发现：早产儿对于疼痛比足月儿更为敏感。

误区三：婴幼儿疼痛是暂时性的。

婴幼儿会产生持续的疼痛作用，重复的伤害性刺激可导致慢性疼痛综合征。最新证据显示，反复疼痛刺激会导致长期影响。

参考文献：张小英（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心），新生儿疼痛研究进展.中华护理学会第2届护理学术年会——国际儿科护理学术研讨会暨全国儿科护理学术交流会议论文汇编(2010).

以下是小编（佑好，公众号：佑创伟业）查询到的南京医科大学附属南京儿童医院对新生儿疼痛对儿童行为发育的影响和机制的研究成果，详细描述了疼痛对新生儿成长发育的影响。

新生儿疼痛对儿童行为发育的影响和机制研究进展

夏冬晴，陈梦莹，李晓南

南京医科大学附属南京儿童医院儿童保健科，江苏 南京210008

摘 要： 临床调查显示，入住NICU的新生儿，尤其是早产儿暴露于频繁的致痛性操作，这些未予任何干预的疼痛刺激对儿童远期健康的影响已引起儿科医师越来越多的关注。基于新生儿早期经历大量致痛性操作的现状和生命早期脑发育的可塑性，本文将综述新生儿疼痛对儿童行为发育的影响和机制两方面的研究现状，为新生儿疼痛的早期预防和干预提供科学依据。

关键词： 新生儿疼痛；行为发育；早期生命；应激

中国每年约有117万早产儿出生，占全球总早产儿出生率的7.8％^［１］。这些早产儿在住院期间因诊疗需要，经历了大量的致痛性操作。既往认为新生儿神经系统发育不健全，对疼痛不敏感，故对其未予重视。直到1987年Anand等^［２］首次提出新生期疼痛会对儿童产生不良影响，新生儿疼痛逐渐引起人们的关注。

1 新生儿疼痛的定义

1986年国际疼痛协会(International Asscociation for the Study of Pain,IASP) 正式将^“疼痛^”定义为“一种不愉快的感觉和伴有实际或潜在组织损伤的情绪体验，或是一种伤害”^［3］。因新生儿不能表达疼痛，继而疼痛被重新定义为：在个体发育早期出现的、提供保护目的并防止组织损伤的信号系统。

2 新生期疼痛的来源与管理现状

早产儿，特别是超低出生胎龄儿(extremely low gestational age,ELGA)。在出生后需要在新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit,NICU)进行治疗。其诊疗措施包括频繁、反复的致痛性操作，如足底穿刺、动静脉穿刺或置管、气管插管、气管内吸引和腰椎穿刺等。这些操作给脆弱的生命带来反复的操作性疼痛，多中心的流行病学调查显示：欧美发达国家新生儿住院期间经历了50～90次致痛性操作^［４］；作者前期研究也显示，早产儿在新生儿重症监护室内经历了100次中至重度的致痛性操作^［５］。

虽然国际上有推荐的新生儿疼痛管理策略，甚至美国、加拿大等国家将操作性疼痛的日常干预措施纳入了临床工作指南，但只有36.6％的致痛性操作得到镇痛处理^［４］；在中国，由于尚未建立新生儿疼痛管理指南，加上惧怕与镇痛药有关的不良反应，长久以来新生儿疼痛得不到及时处理^［５］。这些未经干预的疼痛经历，对生理情况不稳定的新生儿的脑神经系统发育可能产生长期的影响。

3 新生期疼痛对行为发育的影响

生命早期是神经系统发育的关键时期，而早产儿由于神经系统发育不完善导致其更易损伤。新生儿，尤其是接受大量致痛性操作的早产儿和危重儿，对包括疼痛在内的一系列急性应激，会产生以内分泌、免疫、植物神经和行为改变为特征的适应性改变，进而造成近远期不良影响。

3.1 近期行为的改变 早期疼痛刺激环境下，新生儿表现为生理指标、应激激素水平、行为方式、哭声方式、脸部表情和睡眠状态等一系列改变^［６］。自主生理反应的改变包括心率、血压、血氧饱和度、呼吸、颅内压及心律等改变；行为变化包括哭声、面部表情、呻吟、肢体活动及行为状态（如睡眠和食欲）改变^［７］。

3.2 远期行为的改变 如果疼痛持续或反复，这些未经干预的疼痛和应激刺激可产生长远的影响。研究发现，新生儿期反复疼痛不仅影响日后的疼痛行为反应，还将导致行为发育迟缓和情感认知紊乱及成年后社会表型改变^［８］。

生后早期反复、多次疼痛刺激会引起疼痛敏感性的变化，包括痛觉过敏和痛觉减退。经历反复疼痛刺激的足月儿对后继疼痛刺激反应增强^［９］，而早产儿对后继疼痛刺激反应减弱^［10］。这种疼痛敏感性改变不仅出现在新生儿期及婴幼儿期，甚至可持续至学龄期和青少年期，最终可能导致慢性疼痛综合征形成^［11］。

临床调查显示，新生儿期针刺性疼痛数量的增加，造成婴儿认知和运动功能下降，焦虑、抑郁、退缩等内向性行为增加^［12］；同时，在学龄期出现智力水平降低，脑相关功能区微结构异常^［13］。早期疼痛刺激和环境应激会导致早产儿认知缺陷，学习障碍，运动能力减弱，注意力－多动障碍和社会心理问题。动物研究也证明，早期经历反复针刺性疼痛表现出焦虑、警觉、退缩样行为^［14］；经历新生期炎性疼痛的大鼠在成年期表现出应激敏感性下降以及海马依赖的记忆受损^［15］。

4 新生期疼痛刺激产生不良影响的可能机制

生命早期不良环境刺激如宫内发育不良或营养过剩、母子分离等会引起人类大脑生物表型的改变及其成年后社会表型的变化。与之相似，疼痛刺激也同样影响新生儿神经系统的发育和应激反应，其可能涉及的机制如下：

4.1 新生儿痛觉传导系统的神经解剖学发育  也已证明，新生儿在出生时即对疼痛敏感，甚至过敏，这与新生儿痛觉传导系统特殊性有关^［16］：新生儿的A－δ纤维无完整的髓鞘，对传入的疼痛刺激会产生夸大的疼痛过敏反应；外周痛觉感受器发育不成熟，兴奋阈值低，较低的疼痛刺激即可上传至中枢；下行疼痛抑制通路发育晚，阈值高，对疼痛刺激会出现夸大和泛化的全身反应。而痛觉传导通路在婴幼儿期仍然处于发育阶段，具有可塑性，外界的疼痛刺激会影响到痛觉传导通路的发育和成熟^［17］。

4.2 突触可塑性改变 生命早期是脑发育的关键时期，婴儿大脑具有很强的可塑性和修复力，即大脑可以被环境或经验所修饰，具有在外界环境或经验的作用下不断塑造其结构和功能的能力^［18］。适当的丰富环境刺激可以促进婴儿大脑的发育；相反，不良刺激可造成神经突触可塑性受损。观察孕期持续应激母鼠的子代发现其在成年期空间学习记忆受损伴随海马突触可塑性相关受体(N-methyl-Daspartic acid receptor,NMDA)受体亚型NR1和NR2B表达的减少^［19］；在早期炎性疼痛模型中也发现，生后炎性疼痛刺激后，小鼠在成年期出现疼痛增敏伴随海马NM－DA受体亚型NR1、GluN2C表达减少^［20］。

4.3 下丘脑－垂体－肾上腺轴适应性改变 下丘脑－垂体－肾上腺（hypothalamic-pituitar-adrenal axis，HPA）轴是神经内分泌系统的重要部分，负责调节生物体应激反应和糖皮质激素水平。大量研究证明，早期生命不良应激，如虐待、母子分离、不良养育行为等可致HPA轴改变^［21］：海马区糖皮质激素受体表达降低，负反馈作用减弱，使肾上腺皮质激素释放因子过度释放，外周血中糖皮质激素水平升高，对应激反应过度。进一步，本课题组研究发现早产儿在反复疼痛刺激后血浆皮质醇浓度降低，并与疼痛刺激次数密切相关；Grunau等^［22］也发现，早期疼痛经历使早产儿外周皮质醇下降持续到生后3月，在生后8月及18月时则出现明显的皮质醇水平增高。

4.4 中枢5－羟色胺改变5－羟色胺 （serotonin，5－HT）作为重要的神经递质，广泛存在于中枢神经系统，如下丘脑、边缘系统等脑区，直接参与调节神经元的生长发育和情绪、精神活动。急慢性应激均可引起中枢5－HT功能改变，从而产生抑郁焦虑样表现、学习记忆功能减退等^［23］。进一步，海马区的5－HT可以对海马区糖皮质激素受体表达进行调控，参与调节HPA轴。早期生命不良应激会对中枢5－HT功能造成影响：儿童期受虐应激会导致成年大脑5－HT功能的降低^［23］；有关断乳后社会隔离研究也显示早期应激对5－HT系统活动的持续影响，例如社会隔离降低大鼠海马5－HT水平，减少大鼠海马的5－HT 能神经投射^［25］。

4.5 表观遗传学的改变  Barker^［26］提 出 的DOHaD理论（development origins of adult health and disease）为早期不良环境刺激导致的远期健康损害的病理机制提供了新的思路：“当各种不利因素作用于某个器官发育的关键时期，将引起其结构或功能的长期以至终生的影响，即使脱离不良环境其影响也难以改变，即程序化改变”。中枢和外周神经系统的表观遗传学改变在胎儿发育期最为明显。在胎儿期和新生儿期，DNA 的甲基化程度可调节基因的表达，高甲基化抑制基因的表达，低甲基化促进基因的表达。有研究发现，与同龄足月儿相比，早期经历疼痛刺激的早产儿5－HT转运蛋白启动子区的甲基化更为显著，更易产生抑郁样表现^［27］；早期经历疼痛刺激的大鼠出现HPA程序化改变。由此提示，在中枢神经系统发育的关键时期经历反复疼痛刺激会引起表观遗传的修饰异常，最终改变个体表型。

5 新生期疼痛的潜在干预策略及机制

临床上常见的疼痛干预药物有阿片类镇痛药物、非阿片类药物和局部麻醉药物等。药物干预因其副作用和适用范围，临床应用有很大局限性。

非药物干预包括体位疗法、抚触、听觉和嗅觉疗法、非营养性吮吸和母乳吸吮等，上述干预措施更加容易得到家长的配合。体位疗法是一种以体位刺激缓解疼痛的方式，能够显著降低致痛性操作引起的疼痛，尤其对气道吸引产生的疼痛效果明显^［28］。听觉疗法和嗅觉疗法均是通过模拟母亲子宫环境来缓解新生儿的疼痛，可改善婴儿在致痛操作中生理行为的稳定性，并减少疼痛反应^［29］。非营养性吸吮（non-nutritive sucking，NNS）是目前使用最多的安抚措施，可以减轻早产儿的激惹状态，稳定生理行为^［30］；同时可使患儿处于安静状态，起到抚慰效果。

这些非药物干预的机制可用Melzack等^［31］提出的闸门控制学说（gate control theory）解释：当某些轻触、揉搓、按摩刺激时，兴奋Aδ纤维，促使胶质区抑制性中间神经元兴奋，关闭闸门，抑制背角投射神经元活动，从而阻遏或减少伤害性信息向高位中枢传递，使疼痛缓解。同时多种感觉干预刺激可激活大脑皮层系统和边缘系统的抑制下行通路，阻断痛觉刺激向中枢神经系统的传入^［32］。干预的刺激越强，更易阻断疼痛传导。因此多模式的干预方式，如袋鼠式护理、母乳喂养、NNS，这些包含多感官的干预，比单一模式干预更有效。

干预手段如口服蔗糖、抚触等可促进中枢阿片样物质的释放，或激活脑神经肽系统，促进压力适应能力发挥镇痛作用^［33］。口服蔗糖能促进中枢分泌内啡肽产生镇痛作用，即使运用内啡肽拮抗剂纳洛酮也无法抵消该作用^［34］。另外，NNS、糖水摄入和母乳吸吮均可通过刺激口腔触觉受体提高疼痛阈值，促进内源性痛觉调制递质释放，并能降低周围神经的敏感性^［35］。这些因素共同减弱了疼痛化学物质的传导，产生镇痛作用。

6 总结与展望

新生儿疼痛发生在个体最脆弱、内环境不稳定、外环境不能适应的时期，也是机体各系统特别是神经系统发育的关键时期。关注儿童，尤其新生儿期疼痛对远期行为发育健康的影响，积极开展新生儿疼痛机制的研究，推动中国新生儿疼痛管理指南的制定应成为未来儿科尤其是新生儿和儿童保健工作的一个重要方向。

佑好镇痛器是国内独家专利产品，在肌注、疫苗注射时能产生良好的镇痛作用，立即起效，纯物理作用，无任何毒副作用，作用原理就是文末提到的Melzack等^［31］提出的闸门控制学说（gate control theory），但是镇痛效果强于文中提到的其他非药物干预手段。

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